Aunque el poblamiento de Vaise es anterior a la llegada de los romanos, la historia de la ciudad empieza oficialmente con el asentamiento de las legiones romanas en la colina de Fourvière en el 48 a.C. La ciudad de Lugdunum (“colina de Lug”, dios galo del Sol, o “colina de los cuervos”, ya que persiste la duda en cuanto a su etimología) es fundada por Munacio Planco en el 43 a.C. A los pies de la Croix-Rousse se extiende Condate (“confluencia”), un pequeño pueblo galo.
En el s. I, la ciudad se convierte en capital administrativa y religiosa de las Tres Galias (Lionesa, Aquitania y Bélgica) y alberga una vez al año la reunión de los representantes de las 60 ciudades galas. La historia da un vuelco en el año 196, cuando Lyon debe tomar partido por uno de los dos pretendientes a dirigir el Imperio romano: Septimio Severo, el vencedor, no perdona a la ciudad que haya apoyado a Albino, su rival. La importancia y la influencia de Lyon decaen durante todo el s. iii.
El s. iii es también el siglo de las invasiones bárbaras. Al destruir los acueductos y dejar a la ciudad sin agua, los bárbaros obligan a la población a abandonar la colina para instalarse a orillas del Saona, en el actual Vieux-Lyon. En el s. v los borgoñones establecen allí su capital. Los francos les suceden entre el s. vi y el s. viii, pero hacen todo lo posible por debilitar la ciudad al no poder aceptar su pasada lealtad a los borgoñones.
Lyon recupera en parte su importancia de antaño a principios del s. XI bajo la influencia de la Iglesia, que la convierte en la sede del primado de las Galias, un título que todavía hoy conserva el arzobispo de Lyon. Se construyen numerosos edificios religiosos a medida que se urbaniza la ciudad. Hasta finales del s. XII la Iglesia posee poder total sobre la ciudad. Lyon acoge dos importantes concilios en 1245 y 1274, y Clemente V es coronado papa en la ciudad en 1305. Durante este período, burgueses y comerciantes se oponen firmemente a la hegemonía de la Iglesia. En 1269, estos se rebelan, saqueando y masacrando a los campesinos que sirven a los canónigos. Su grito de guerra, “Avant ! Avant ! Lion le melhor !” (¡Adelante, adelante!, ¡Lyon, la mejor!), sigue siendo el lema de la ciudad. Al no llegar a lograr su cometido, terminan por pedir ayuda a Felipe el Hermoso, que pone a Lyon bajo la custodia del reino de Francia en 1292, privando a la Iglesia de una parte de sus privilegios. Entonces los comerciantes burgueses, reunidos en “comuna”, se convierten en los administradores de la ciudad. Lyon es definitivamente incorporada al reino de Francia en 1312.</p>
La guerra de los Cien Años, la peste negra y las hambrunas provocan durante el s. XIV y a principios del s. XV una importante destrucción y un nuevo descenso demográfico. Aun así, Lyon vuelve a ponerse en pie. Esta vez es gracias a un privilegio real muy codiciado: en 1420 a la ciudad se le concede el derecho a albergar de forma gratuita dos (y, más adelante, cuatro) ferias francas anuales, que se instalan en rue Saint-Jean. Al atraer a comerciantes y a banqueros (principalmente a la familia Médici) de toda Europa y al albergar la sede de la primera bolsa del continente, la ciudad renace de sus cenizas y se convierte en mucho más que un centro económico: se transforma en un auténtico centro de la industria, las artes y la cultura. La ciudad se moderniza y empiezan a erigirse hôtels particuliers (palacetes) a una velocidad impresionante, lo que crea la necesidad de construir traboules (pasajes entre dos inmuebles, para ganar espacio.
Dos importantes acontecimientos marcan el resurgimiento de Lyon: la invención de la imprenta y la instalación de talleres de seda en la ciudad. En Lyon se imprime el primer libro en francés, <em>La Légende dorée</em>, de Jacques de Voragine, en 1476, y durante los ss. XV y XVI la ciudad se convierte en uno de los principales centros de la imprenta de Europa. Además, la industria de la seda se instala en Lyon en 1536 gracias a Francisco I. Los talleres de seda, donde trabajan los canuts (tejedores de seda), invaden el Vieux-Lyon, y los soyeux (comerciantes de seda) prosperan rápidamente. En el s. XVI, la ciudad se ve sacudida por la Reforma, y numerosos edificios sufren las iras de uno de los protestantes más vehementes, el barón de Les Adrets, que arremete principalmente contra la Primatiale Saint-Jean en 1562. Durante la guerra civil fallecen numerosos impresores, la mayoría de los cuales son protestantes, y la peste de 1564 acaba con dos tercios de la población.
Durante los ss. XVII y XVIII la industria de la seda sigue prosperando. El centro de la ciudad se desplaza progresivamente hacia la Presqu’île, y durante esta época se rehabilita el Hôtel-Dieu, y se crea y se acondiciona la place Bellecour. También se desarrollan los nuevos barrios de Perrache y Brotteaux. Sin embargo, esta es también una época difícil, sobre todo para la población más pobre, asfixiada por los impuestos y que ve disminuir su poder adquisitivo. La Revolución de 1789 marca un período todavía más negro para la ciudad: mayoritariamente en contra del movimiento, Lyon pierde su nombre para convertirse en la “ciudad liberada” y se ordena la destrucción de edificios, que afecta sobre todo a la place Bellecour. Lyon recupera su identidad gracias a Napoleón, que también hace todo lo posible para reactivar la industria de la seda, cuya actividad se había visto sumamente ralentizada desde los inicios de la Revolución.
En 1800, la aparición del telar Jacquard revoluciona el tejido de la seda y hace que los canuts se trasladen a las laderas de la Croix-Rousse en busca de edificios luminosos y de techos altos, especialmente construidos para esta nueva máquina. Frente a la creciente miseria, los canuts se rebelan repetidas veces, en 1831, 1834 y 1848. Toman la ciudad y logran mejoras salariales, pero finalmente son derrotados. Las nuevas condiciones laborales que habían negociado jamás llegan a aplicarse. Sin embargo, estas revueltas marcan un punto de inflexión en la historia del mundo obrero, que, por vez primera, se une frente a los empresarios. Estos acontecimientos no impiden la modernización de la industria de la seda, sobre todo gracias al uso de la química para crear colorantes textiles.
En 1852, Vaise, la Croix-Rousse y la Guillotière (que por entonces engloba los barrios actuales de la Guillotière, Brotteaux y Gerland) pasan a formar parte de Lyon, ofreciendo a la ciudad nuevas dimensiones y nuevas aspiraciones. En 1863 la antigua capital de las Galias recupera parte de su importancia como centro financiero con la creación del banco Crédit Lyonnais. Pero la modernización no se detiene aquí: la siderurgia y la metalurgia levantan el vuelo, y Berliet instala en Lyon su fábrica de automóviles. Además, en la ciudad se construyen importantes plantas químicas, como las de la Société Chimique des Usines du Rhône (la futura Rhône-Poulenc) y la de Saint-Gobain. En el plano cultural, los hermanos Lumière inventan en 1895 el cinematógrafo. Al mismo tiempo, la propia ciudad sufre un cambio de imagen. En la Presqu’île se abren grandes calles, bordeadas de edificios con fachadas inspiradas en la obra de Haussmann en París. Se construyen numerosos puentes sobre los dos ríos y el funicular. Y, en el paisaje urbano, aparecen edificios importantes: el Palais de Justice, el Palais de la Bourse, las facultades de la orilla izquierda del Ródano y también la Basilique de Fourvière. En esta época también se acondiciona el Parc de la Tête d’Or. Así pues, en los albores del s. XX, Lyon recupera su lugar histórico en el ámbito nacional.
En 1905, Édouard Herriot, político del Partido Radical, es elegido alcalde de Lyon, cargo que ocupa casi sin interrupción (con la única excepción del período de la Ocupación) hasta su muerte en 1957. Herriot contribuye enormemente a la creación de infraestructuras modernas, como hospitales y colegios, pero también viviendas sociales. La ciudad se electrifica en 1910. Lyon todavía conserva hoy las huellas de la inspirada colaboración de Herriot con Tony Garnier, que concibe, principalmente, el matadero, el estadio de Gerland y el complejo de viviendas sociales del barrio de États-Unis alrededor del actual museo urbano dedicado al arquitecto.
Durante la I Guerra Mundial siguen desarrollándose las fábricas, sobre todo la de Berliet, que, además de automóviles, fabrica camiones. Así pues, el crecimiento se mantiene sobre todo gracias a la siderurgia, la metalurgia y la industria textil. Esta última, a pesar del declive de la industria de la seda, sabe reorientarse hacia las fibras sintéticas como el nailon y el tergal. La II Guerra Mundial supone un parón en la modernización de la ciudad, así como un punto de inflexión en la historia de Lyon.
La ciudad, que permanece en la llamada “zona libre” hasta 1942, se convierte en la capital de la Resistencia. Las imprentas, los periódicos clandestinos y las acciones de Jean Moulin, torturado y asesinado por la Gestapo en 1943, se convierten en los emblemas de la lucha contra los nazis.
Tras la guerra, Lyon se rehace e intenta recuperar su lugar histórico como encrucijada europea. Durante su último mandato, Édouard Herriot inicia nuevos proyectos, como la construcción del túnel de la Croix-Rousse, que son continuados por su sucesor, Louis Pradel. Llegado a la alcaldía en 1957, Pradel ha quedado grabado en la memoria de los lioneses por su gusto declarado por el hormigón. Entre sus iniciativas se incluyen los fracasados proyectos de destrucción del Vieux-Lyon –salvado por los pelos por André Malraux– y del matadero de Tony Garnier, así como el acondicionamiento bastante cuestionable del barrio de la Part-Dieu. Pero su amor desmesurado por el hormigón también permite la ampliación de la autopista A6, la construcción del aeropuerto de Lyon-Satolas (actual aeropuerto Saint-Exupéry) y la puesta en marcha de la primera línea de metro. Como un poco de verde tampoco hacía ningún mal, también es el responsable de la rosaleda del Parc de la Tête d’Or.
Lyon es la tercera mayor aglomeración urbana de Francia tras Marsella y París, con más de 500 000 habitantes intramuros y 1,39 millones en la metrópoli. El atractivo de la ciudad, aparte de su actividad económica, sin duda también es producto de las grandes obras públicas de ordenación territorial. Al igual que Louis Pradel, pero con menos hormigón y un poco más de respeto por los monumentos y los barrios históricos, los sucesivos alcaldes de la segunda mitad del s. XX intentan asentar la posición de Lyon en el ámbito nacional y europeo. Francisque Collomb, Michel Noir y, sobre todo, Raymond Barre acometen grandes obras que dan a la ciudad una imagen más moderna. La década de 1990 es la de la construcción de la Cité Internationale, la remodelación de la nueva place des Terreaux por parte de Daniel Buren y Christian Drevet, y la reconstrucción de la Opéra por parte de Jean Nouvel. Bajo el mandato de Gérard Collomb (2001-2020) se inaugura el anfiteatro de la Cité Internationale en el 2006, se acondiciona el nuevo barrio de la Confluence en el sur de la Presqu’île, allí donde confluyen el Ródano y el Saona, y se realizan grandes obras en las riberas del Ródano y del Saona para convertirlas en agradables lugares para pasear.
Desde el 4 de julio del 2020, el alcalde de Lyon es Grégory Doucet (EELV; Europa Ecología-Los Verdes). Su victoria supone un giro histórico, ya que tradicionalmente los alcaldes han sido de partidos de centro.